Die Brüder Dean (Jensen Ackles) und Sam Winchester (Jared Padalecki) haben als Kinder erlebt, wie ihre Mutter auf mysteriöse Weise getötet wurde. Ihr Vater John fand seine eigene Frau an die Decke genagelt.

Kurz danach ging seine Frau in Flammen auf. Ein Parapsychologe erzählt John dann, dass etwas Übernatürliches den Tod seiner Frau verursacht hat. Danach verändert sich das Leben der gesamten Familie: Vater John erzieht seine Kinder von da an als Kämpfer gegen die bösen Mächte.

Eines Tages verschwindet der Vater auf mysteriöse Weise und die Brüder machen sich auf die Suche nach ihm. Fortan helfen sie immer wieder Menschen, die von Monstern, Dämonen und Geistern heimgesucht werden. Dabei hilft ihnen das Buch ihres Vaters, in dem er alles über unerklärliche Phänomene niedergeschrieben hat.

Die Brüder finden nach und nach weitere Hinweise über den eventuellen Aufenthaltsort ihres Vaters, doch dabei werden sie immer wieder durch das Böse aufgehalten.

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